A história de Left 4 Dead 2 continua uma semana após os acontecimentos do primeiro game. Os sobreviventes da nova aventura são: Coach (um técnico de futebol americano), Nick (um apostador trambiqueiro), Ellis (um jovem mecânico), e Rochelle (uma repórter). São quatro personagens carismáticos e interessantes para a trama, cada um com sua personalidade e frases memoráveis.
Seguindo a fórmula, o modo de campanha se divide em cinco fases: Dead Center, Dark Carnival, Swamp Fever, Hard Rain, e The Parish. Cada uma contém quatro ou cinco capítulos, separadas pelas “safe houses”, os checkpoints do game. Estas novas fases oferecem cenários mais variados que o primeiro game, passando por locais como um cemitério, shopping center, suburbios, parque de diversão, pântanos, e por aí vai.
Entre os zumbis, agora há três novos tipos de infectados: Spitter, Charger e Jockey. Spitter é uma zumbi que cospe ácido corrosivo. Charger é praticamente um Tank mais fraco, que atropela e espanca quem estiver por perto. O Jockey monta em suas costas controlando sua direção, podendo levá-lo direto aos inimigos. Spitter e Jockey são mais estratégicos, enquanto o Charger é um zumbi de ataque direto.
